達立通顆粒治療功能性消化不良臨床評價
發布時間：2014-08-14 10:21:28 | 來源：暫無數據
南昌弘益藥業有限公司生產的中藥三類新藥達立通顆粒是由柴胡、枳實、木香等中藥材制成的無糖型顆粒劑，具有清熱解郁，和胃降逆，通利消滯功效，用于肝胃郁熱所致痞滿證（功能性消化不良），癥見胃脘脹滿、噯氣、納差、胃中灼熱、嘈雜泛酸、脘腹疼痛、口干口苦；運動障礙型功能性消化不良見上述癥狀者。
臨床前藥效學試驗結果顯示，達立通顆粒能促進正常大鼠的胃酸、胃蛋白酶分泌，促進小鼠胃排空及小腸推進運動，提高兔在體腸肌的收縮幅度和收縮頻率，增加阿托品所致便秘小鼠的排便次數和排便量。可減少小鼠腹腔注射醋酸所致扭體次數，降低小鼠棉球肉芽腫的濕重和干重；對洋地黃酊所致家鴿的嘔吐反應有抑制作用。
急性毒性試驗結果表明，小鼠口服灌胃給予達立通顆粒相當于臨床用量的450倍時，未觀察到明顯毒性反應；長期毒性試驗，大鼠口服灌胃給予達立通顆粒相當于臨床用量的60倍，連續2個月，未發現藥毒損傷。
達立通顆粒的臨床研究采用隨機、雙盲、雙模擬、以西沙必利片為陽性藥平行對照、多中心試驗方法，在中國中醫研究院西苑醫院、四川大學華西醫院、成都中醫藥大學附屬醫院、江西中醫學院附屬醫院進行了600余例II、III期臨床試驗，觀察達立通顆粒治療痞滿癥（功能性消化不良）的療效，并對其有效性和安全性進行評價。
1.對象與方法
1.1 研究對象
以《中藥新藥治療痞滿證的臨床研究指導原則》[1]和《內科學》中“功能性消化不良”的相關內容[2]制定患者診斷標準。
1.1.1 納入標準 ①患者年齡18～65歲；②符合痞滿證中醫診斷標準及中醫辯證為肝胃郁熱證；③符合運動障礙型功能性消化不良的西醫診斷標準。
1.1.2 排除標準 ①雖有痞滿主證，但辯證不明確或有過多兼挾證；②過敏體者；③胃鏡檢查發現潰瘍、胃粘膜糜爛、腫瘤等器質性病變及食管器質性病變；④合并有心、腦血管、肺、肝、腎及造血系統等原發性疾病、精神病患者；⑤已經采用其它類似藥物治療者。
1.2 試驗設計
采用隨機、雙盲、雙模擬、陽性藥物平行對照臨床試驗方法。運用皖南醫學院孫瑞元教授主編的NDST統計軟件生成隨機數字表，由臨床研究基地控制分配方案，負責研究的臨床醫生按順序號依次納入受試者，分別進入不同處理組。
運用雙盲雙模擬法，試驗中每位受試者均同時服用兩種藥物（達立通顆粒和西沙必利模擬劑或西沙比利和達立通顆粒模擬劑），藥物按隨機數字表編序，藥物包裝均相同，臨床醫生按藥物序號給藥。在臨床試驗過程中，實行盲法的隱藏。
1.3 干預措施
達立通顆粒組（治療組）：6g/袋，每日3次，每次1袋，餐前半小時服用。同時服用西沙必利片模擬劑，每日3次，每次1片。
西沙必利片組（對照組）：西沙必利片，每片5mg，每日3次，每次1片，餐前半小時服用。同時服用達立通顆粒模擬劑，每日3次，每次1袋。
兩組療程均為2周。在觀察過程中，不得使用其他與本藥主治及功能相似的藥物。
1.4 主要觀察指標
1.4.1 中醫證候積分指標 包括胃脘部飽脹不適、噯氣、納差、胃中灼熱、口干口苦、胃脘部輕微疼痛、舌象及脈象變化。
1.4.2 中醫證候療效、痞滿證療效和胃排空療效 參考《中藥新藥治療痞滿證的臨床研究指導原則》[1]和葉仁高主編《內科學》[2]制定。分為痊愈、顯效、有效、無效四級。
1.4.3 胃排空檢查[3]鋇條法測定固體胃排空功能：患者空腹進標準餐，而后將特制的鋇條膠囊2粒（每粒內含10根鋇條）服下，3h后拍立位片1張，計數胃內鋇條數并計算3h后胃內鋇條殘留率，殘留≥50%者為排空功能障礙。輕度：殘留50%～60%；中度：殘留61%～79%；重度：殘留80%以上。
1.4.4 不良反應 以臨床表現（癥狀及體征）及實驗室指標（血、尿、大便常規、肝、腎功能及心電圖檢查）來判斷是否有不良反應出現。
藥物不良反應和安全性評價：不良反應分輕、中、重度，根據與所用藥物的關系按肯定有關，很可能有關，可能有關，可能無關，肯定無關五級評定，前三級記入不良反應，據此計算不良反應發生率。安全性根據安全性觀察指標進行四級評定。1級：安全，無任何不良反應；安全性指標檢查無異常；2級：比較安全，有輕度不良反應，不需做任何處理可繼續給藥，安全性指標檢查無異常；3級：有安全性問題，有中等程度的不良反應，或安全性指標檢查有輕度異常，做處理后可繼續給藥；4級：因嚴重不良反應中止試驗，或安全性指標檢查明顯異常。
1.5 觀察時間點
癥狀、體征：初診首日，第1周及療程結束（第2周）各記錄1次。治療前后各作1次療效性及安全性檢查。
1.6 資料處理與統計分析
采用Stata 7.0統計分析軟件進行統計分析和處理。計量資料采用t檢驗，計數資料采用Χ2檢驗或非參數檢驗，等級資料采用秩和檢驗。
統計分析數據集的選擇：①意向性治療（intention-to-treat,ITT）分析對所有經隨機化分組，并至少服用1次藥物，未能觀察到全部治療過程的病例，將最后1次觀察數據結轉到試驗最終結果，對療效進行意向性治療分析。②方案數據（per-protocol population，PP）：所有符合方案，依從性好、試驗期間未使用禁止藥物、完成CRF規定填寫內容的病例，或服用試驗用藥數量在80%～120%者，對其療效進行統計分析[4]。
2.結果
II、III期臨床試驗共納入病例602例，其中達立通顆粒治療組402例，西沙必利片對照組200例。兩組治療前在年齡、性別、病程分布、痞滿證病情程度、臨床癥候病情程度、臨床癥狀、舌象、脈象、臨床癥候積分等方面比較，其差異均無統計學意義（P>0.05），說明兩組間基線一致，具有可比性。兩組療效比較試驗結果如下：
2.1 胃排空療效比較
達立通顆粒治療組治療前205例存在胃排空障礙，治療后臨床痊愈108例，顯效14例，有效28例，無效55例，愈顯率為59.5%，總有效率為73.2%，表明存在動力障礙之消化不良患者，經達立痛顆粒治療后，大部分胃排空障礙者恢復正常，該藥對此類患者具有良好的作用。西沙比利片對照組105例中臨床痊愈55例，顯效11例，有效11例，無效28例，愈顯率為62.7%，總有效率為73.3%。兩組胃排空療效比較差異無統計學意義（P>0.05）。
2.2 臨床癥候療效比較
達立通顆粒治療組402例中臨床痊愈58例，顯效194例，有效136例，無效14例，愈顯率為62.7%，總有效率為96.5%；西沙必利片對照組200例中臨床痊愈22例，顯效95例，有效71例，無效11例，愈顯率為58.4%，總有效率94.0%。兩組臨床癥候療效比較差異無統計學意義（P>0.05）。
達立通顆粒治療后顯著改善功能性消化不良患者的上腹痛、上腹脹、噯氣、早飽、惡心、嘔吐等上腹部癥狀，其組間比較差異有高度統計學意義（P<0.001）。
2.3 治療前后臨床癥狀積分比較
達立通顆粒治療組402 例，西沙必利片對照組100例，治療后兩組患者臨床癥候積分較治療前均有明顯下降（P<0.05），但治療組與對照組之間治療前后差值比較無統計學意義（P>0.05）。
2.4 痞滿證療效比較
達立通顆粒治療組402例中臨床痊愈191例，顯效54例，有效125例，無效32例，愈顯率為60.9%，總有效率為92.0%；西沙比利片對照組200例中臨床痊愈83例，顯效21例，有效71例，無效25例，愈顯率為52.0%，總有效率為87.5%。兩組痞滿證療效比較差異無統計學意義（P>0.05）。
2.5 舌象、脈象變化比較
達立通顆粒治療組402例，西沙必利片對照組100例，治療后兩組患者舌象、脈象較治療前均有明顯改善（P<0.05），但治療組與對照組之間比較差異無統計學意義（P>0.05）。
2.6 不良反應
達立通顆粒治療組402例，4例出現腹部隱痛不適輕度不良反應，未予處理均自行緩解，發生率為0.99%，分析原因可能與方中行氣藥物有關。余未見其他不良反應和毒副作用。
西沙必利片對照組200例，1例出現胃部痙攣性疼痛，伴惡心、胃部燒灼感中度不良反應而退出試驗；1例出現腹部隱痛、腸鳴、腹瀉、水樣便中度不良反應，發生率為1.0%。
3.討論
功能性消化不良（FD）是臨床上最常見的一種功能性胃腸病，表現為持續或反復發作的上腹痛、上腹脹、早飽、噯氣、惡心、嘔吐等上腹部癥狀的臨床癥候群，其發病率比消化性潰瘍高2-8倍，約占消化專科病人的30~50%。由于現代生活節奏加快，精神情志、飲食結構改變等諸多因素影響，FD發病人群日益增多，發病人群基數大，發病率無明顯地域和時間差異，不僅影響患者的生活質量而且構成相當高的醫療費用，若失治或治療不當可能引發其他嚴重疾病，已成為現代社會中的一個重要醫療保健問題。
近年來的研究結果表明，功能性消化不良患者不僅固體排空延遲，選擇性液相延緩也較明顯，說明該病存在近端胃緊張性收縮不良和胃竇部運動功能紊亂，同時伴有餐后運動障礙，如胃竇幽門十二指腸協調障礙及十二指腸空腸協調運動障礙等。胃腸動力異常主要表現為胃排空障礙或延遲。有研究發現FD患者空腹及餐后胃竇幽門十二指腸協調收縮明顯減少，其餐后胃竇收縮的頻率、波幅及運動指數均顯著降低，十二指腸運動減弱，表現為收縮波幅及運動指數均降低。此外FD可伴有膽囊排空延緩以及小腸通過時間延長，24h胃測壓顯示FD患者的胃竇移行性運動復合波（MMC）Ⅲ期活動明顯減少，Ⅱ期動力指數顯著降低；FD患者的胃電節律比健康組明顯紊亂。引起胃動力障礙的機制可能與精神狀態（焦慮或抑郁）及應激有關。FD病人迷走神經張力減低是胃動力減低的原因之一，而胃腸動力障礙的病理生理學改變是FD發病的主要原因。
中醫認為FD的發生與情志不舒、飲食所傷、外邪內積、脾胃虛弱等有關。病因病機涉及胃、脾、肝三臟。外因以寒邪和濕邪較多，內因以肝郁脾虛為關鍵。肝郁犯胃是FD的病理基礎，病變早期以肝郁氣滯為主，繼則以肝郁胃熱、肝郁濕阻為多，此屬實證；病久耗傷氣陰，出現肝郁脾虛，肝郁陰虛等，屬虛實夾雜，虛熱錯雜之證；由此可見，肝郁是FD病理機轉中的一個中心環節，由于肝郁氣滯，疏泄失常，導致氣機不暢，脾失健運，胃納失權，谷反為滯，水反為濕，而出現消化不良的癥狀。
治療FD的目的是緩解癥狀。促動力藥西沙必利是一種5-HT4受體激動劑，通過激動腸肌間神經叢的5-HT4受體，促使肌間神經叢節后神經元釋放乙酰膽堿，從而促進胃腸平滑肌的運動，同時還可調節FD患者的胃感知閾值，因而能明顯改善FD患者的臨床癥狀，固體物質胃排空得到明顯改善，促胃腸動力作用極強，療效顯著，是第一個泛胃腸動力藥物。
達立通顆粒由柴胡、枳實、木香等中藥組成。方中主藥柴胡性味苦、辛、微寒、歸心包絡、肝、三焦、膽經，具有和解退熱、疏肝解郁、升舉陽氣之功，能條達肝氣而解胸腹脅脹痛之證。《本經》中提到柴胡“主心腹腸胃結氣，飲食積聚，寒熱邪氣，推陳致新”。枳實性味苦、辛、微寒，歸脾、胃、大腸經，有破氣消積、化痰除痞的作用，用于食積停滯、胸脘痞滿之證。木香性味辛苦、溫，入脾經，能理氣行氣、調中止痛。全方針對肝胃郁熱所致痞滿證（功能性消化不良）的肝郁犯胃、肝郁氣滯、中滿不消、肝郁脾虛、肝郁胃熱、肝郁濕阻之病機，諸藥配合，共奏清熱解郁，通利消滯，和胃降逆之功效，使肝氣條達舒暢，胃得通降，諸證皆除，用于治療胃脘脹滿、噯氣、納差、胃中灼熱、嘈雜泛酸、脘腹疼痛、口干口苦癥狀療效與西沙必利相似，臨床療效確切。試驗中僅個別患者出現腹部不適，未予特殊處理，均自行緩解，分析原因可能與方中行氣藥物有關。余未發現明顯毒副作用，表明達立通顆粒治療功能性消化不良安全有效，為臨床用藥提供新的選擇。
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