益肝靈滴丸、五酯滴丸在代謝相關脂肪性肝病治療中的作用
發布時間：2022-03-13 11:31:13 | 來源：【藥物研發團隊 2022-3-13】
代謝相關脂肪性肝病(MAFLD)，曾用名非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，全球患病率高達25%，嚴重危害人類健康并對社會造成巨大經濟負擔，至今在美國和歐盟尚無藥物獲批用于治療該病。久坐少動等不健康生活習慣，膳食熱量過高、膳食結構不合理等不健康飲食習慣與MAFLD發病率不斷增高密切相關。
近年來，隨著城市化、現代化(久坐和缺乏鍛煉)以及飲食結構的西化，與體重超重/腹型肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征相關的MAFLD患病率和發病率增長迅速，目前我國成年人MAFLD的患病率已高達29.2%，成為我國第一大慢性肝病。若不及時采取有效的干預措施，MAFLD可逐漸進展為肝纖維化、肝硬化，甚至肝細胞癌、肝功能衰竭，同時也會顯著提高代謝綜合征、2型糖尿病以及惡性腫瘤的發病率。
MAFLD會導致肝功能損害，轉氨酶尤其是谷丙轉氨酶(ALT)是反映肝細胞損害的敏感標志物，在MAFLD中呈升高趨勢。因此，降低異常升高的谷丙轉氨酶、保護肝細胞避免肝功能損害對于治療代謝相關脂肪性肝病十分重要的意義。而益肝靈滴丸作為保肝藥，具有保護肝細胞、改善肝功能的作用；五酯滴丸可降低谷丙轉氨酶，將在治療代謝相關脂肪性肝病中發揮重要作用。
一、代謝相關脂肪性肝病的定義
代謝相關脂肪性肝病(MAFLD)，曾用名非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，是一種系統性代謝紊亂的肝臟表現，實際上是一種代謝性疾病。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的以肝細胞大泡性脂肪變為病理特征的慢性肝病，臨床所見NAFLD絕大多數是肥胖、2型糖尿病(T2DM)和代謝綜合征累及肝臟的病理表現。所以，學術界提出采用“MAFLD”取代曾用命名“NAFLD”建議。但其明確診斷至今仍需排除過量飲酒等其他原因所導致的慢性肝病。然而，鑒于對MAFLD發病機制的深入理解及其患病率的不斷攀升，診斷該病需要有“肯定性標準”。2020年，由22個國家30位專家組成的國際專家小組發布的有關MAFLD新定義的國際專家共識聲明，既全面又簡便地診斷MAFLD，該標準與飲酒量無關，可應用于任何臨床情境。新的診斷標準基于肝活檢組織學或影像學甚至血液生物標志物檢查提示存在脂肪肝，同時滿足以下三項條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙。專家組建議，取消當前有無脂肪性肝炎的二分類法則，建議根據肝臟炎癥活動度和肝纖維化程度進行MAFLD炎癥程度評估和危險分層管理。該小組還提出了MAFLD相關肝硬化的診斷標準，以及其他原因相關脂肪性肝病的概念框架。最后，新的專家共識還明確了診斷標準與臨床研究和臨床試驗納入標準的區別。
新定義明確地將這種疾病歸為代謝紊亂性疾病，其診斷需要滿足下列三點之一：超重或肥胖、2型糖尿病、體型較瘦/體重正常但伴有代謝紊亂。
然而，新術語MAFLD的內涵、臨床病理分型、診斷標準等至今并未得到歐洲肝病研究學會(EASL)和美國肝病研究學會(AASLD)的認可。盡管如此，亞太區肝病研究學會(APASL)、拉丁美洲肝病學會(ALEH)現已正式發布MAFLD的診療指南，中東和北非肝病專家組、中華醫學會肝病學分會以及全球不少專家對MAFLD的新定義持贊成態度。根據MAFLD的新定義，絕大多數NAFLD可以診斷為MAFLD，隱源性NAFLD可能是MAFLD的早期表現或者與遺傳易感密切關聯；從臨床流行病學角度看，MAFLD的患病率和患病群體理應高于NAFLD；MAFLD群體可能比NAFLD群體有更高的代謝和心血管疾病風險，更嚴重的肝纖維化程度。MAFLD現已成為全球排名第一的慢性肝病，與肝硬化、肝癌的高發和死亡密切相關。
肝脂肪變向脂肪性肝炎的轉變是導致肝硬化和肝癌等進展性肝病的主要特征。從單純肝脂肪變性或肝脂肪變性伴輕度炎癥向脂肪性肝炎轉變，可以與其向肝纖維化的轉變同步進行。除定性關聯外，一些基于疾病自然史的和臨床干預的縱向研究發現，疾病活動度(脂肪性肝炎分級)和肝纖維化程度之間存在半定量關系。基于NAFLD活動性積分(NAS)的病理評分體系對肝脂肪變、炎癥和損傷程度進行分級顯示，在脂肪性肝炎持續存在情況下，NAS評分增加與肝纖維化進展相關，而NAS評分降低與纖維化消退相關。藥物臨床試驗和疾病自然史的長期隨訪研究表明，NAS評分、肝臟炎癥變化與肝纖維化進展/消退之間具有同向性。
有研究表明，有無脂肪性肝炎的分類可能無法全面反映MAFLD疾病進程中潛在代謝功能障礙或藥物干預的效果。因此，國際專家組建議以肝臟炎癥活動度和纖維化程度取代既往二分類法則(單純性脂肪肝和脂肪性肝炎)來描述MAFLD的疾病進程。
從臨床和病理學角度出發，新的命名和定義更有助于提高MAFLD的確診率，而進一步的疾病分層和亞組分析更能捕獲疾病發生發展過程中肝組織學變化及其對病程的影響。一旦非侵入性檢測手段能夠評估疾病活動和肝纖維化程度，肝活檢組織學檢查就將僅用于疑難或復雜病例MAFLD的診斷，例如排除其他類型的肝病、捕獲疾病進展的隱匿特征。肝活檢病理學評分應不僅描述數量或程度，還應描述病變的位置和肝臟血管等其他組織學改變。
因此，專家認為，MAFLD應作為描述這種疾病的唯一的總括術語。與其他慢性肝病類似，MAFLD的病情進展是連續性的，因此應舍棄有無脂肪性肝炎的二分類法則，建議根據肝臟炎癥活動度和肝纖維化程度進行MAFLD的嚴重程度評估。
雖然國際專家組建議使用唯一術語“MAFLD”來總括性描述該病，但未來可能基于研究進展進一步對MAFLD作亞型分類。新進展可能揭示一組肝活檢組織學特征(肝細胞脂肪變性、氣球樣變、炎癥和纖維化)相似但臨床結局不同的病理生理途徑。鑒于MAFLD的異質性，這種亞型分類對疾病診治很有價值。例如，亞型分類可依據遺傳易感基因變異(如Patatin樣磷脂酶域蛋白3、跨膜蛋白6超家族成員2、膜結合O-酰基轉移酶結構域含7和羥類固醇17-β脫氫酶-13)以及疾病表觀遺傳或其他修飾因子改變。總之，MAFLD具有復雜的疾病特征，可能受到一系列獨立修飾因子的影響，但這些修飾因子單獨可能不足以導致疾病的發生。MAFLD推薦診斷標準的實施還將衍生一個新的脂肪性肝病的類別，包括既往相對少見但被認為是NAFLD的患者，這部分患者既不是MAFLD也不是酒精性肝病，也可能不是已知的罕見原因。新的定義可能會推動脂肪性肝病領域病因、發病機制、疾病分類和治療的研究進展。
綜上，國際專家小組提出了明確而簡單的MAFLD定義和診斷標準，將其從“排除性”疾病轉變為“包含性”疾病。新的診斷標準基于潛在代謝性異常，并認同MAFLD通常與其他疾病合并存在。國際專家組認為推薦的MAFLD及其相關肝硬化的診斷標準新穎實用。未來將通過前瞻性研究對診斷標準進行臨床驗證，評估其在臨床試驗招募中的可行性，特別是在常規臨床實踐中的效用。國際專家小組指出，為了推動患者的精準診療和隨訪管理需要對MAFLD患者進行亞型分類。就MAFLD診斷標準達成共識將有助于術語規范化(如納入ICD編碼)，有助于提高臨床實踐和臨床試驗的合法性以及完善臨床治療方案，從而推動肝臟病學臨床和科學研究進展。
二、代謝相關脂肪性肝病流行病學
全球慢性肝病負擔數據庫數據顯示，2017年全球肝病死亡人數較2012年增加11.4%，其中肝癌死亡人數的增加(16%)高于肝硬化(8.7%)。盡管慢性乙型肝炎(CHB)和慢性丙型肝炎(CHC)是肝病死亡最常見的原因，NAFLD在肝硬化和肝癌死亡患者中僅占9%和8%，但其是肝病死亡快速增加的主要原因。占全球半數以上人口的亞太地區是肝病的重災區。2015年，全球62.6%的肝病死亡和72.7%的肝癌死亡發生在亞太地區。預測2020~2030年，CHB仍將是亞太地區重要公共危害，而城市化、現代化(久坐和缺乏鍛煉)以及飲食結構西化也將導致NAFLD的流行及危害加劇。當前NAFLD已累及33%的亞洲成人，并且越來越多的酒精性肝病(ALD)和CHB患者并發MAFLD，無論歐美還是亞洲，MAFLD對患者生活質量的影響及其疾病負擔都已超過其他慢性肝病。為此，需重視MAFLD的臨床特征和自然史的研究，并采取相應的防治對策。
三、成人代謝相關脂肪性肝病臨床病理特征
當前，對于MAFLD患者的真實疾病負擔并不完全了解。MAFLD患者主要死亡原因是心血管疾病(CVD)、肝外惡性腫瘤以及肝硬化和肝細胞癌(HCC)。MAFLD患病率存在種族差異，拉丁美洲人最高、非洲裔美國人最低，白種人和亞洲人患病率中等。然而，至今鮮見種族差異對于肝脂肪變、炎癥和纖維化影響的報道。
有橫斷面研究報告，亞洲MAFLD患者可能具有更嚴重的肝組織學損傷。盡管包括韓國、菲律賓、中國和印度人在內的亞洲患者體質指數低于其他人群，但其肝臟小葉內炎癥和氣球樣變程度似乎重于高加索人、西班牙裔和非裔美國人。居住在美國的亞洲人比高加索人更容易發生重度肝脂肪變性和脂肪性肝炎。
英國一項大型多種族隊列橫斷面研究表明，肝功能生化指標異常率從高到低依次是亞洲人(孟加拉國人18.4%、巴基斯坦人17.6%、印度人14.8%)、高加索人(13.5%)、非洲人(11.8%)和加勒比島居民(10.2%)，并且孟加拉種族是MAFLD和肝酶升高的獨立危險因素。與白種人相比，亞洲MAFLD患者肝纖維化風險呈增高趨勢，而非洲人則呈降低趨勢。
但這些基于肝活檢的臨床研究可能存在選擇偏倚。中國香港地區一項基于人群的研究表明，盡管MAFLD患病率高達25%，但進展期肝纖維化患病率并不高。
四、成人代謝相關脂肪性肝病相關肝細胞癌
亞太地區MAFLD相關HCC的數據很少，并且由于病毒性肝炎是亞洲HCC的主要危險因素，MAFLD相關HCC可能會與病毒性肝炎較高的流行率相混淆。乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)感染會增加致癌性轉化風險，即使在沒有既往HBV和HCV感染的血清學證據時，病毒性肝炎仍有可能參與HCC的發病。
在日本，至少2%的HCC由MAFLD導致，MAFLD相關HCC的中位年齡為72歲，男性占62％。日本一項納入6508例MAFLD患者的回顧性研究顯示，在5.6年的中位隨訪期間，HCC發病率為0.043%。在這項研究中，采用天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)與血小板比值指數(APRI)確定了184例有顯著肝纖維化的MAFLD患者。3.26%的患者(6/184)隨訪期間發生了HCC。
韓國一項納入329例HCC患者的研究顯示，MAFLD相關HCC的比例從2001~2005年的3.8%升至2006~2010年的12.2%，而同期HBV相關HCC則從86.6%降至67.4%。
印度MAFLD和T2DM患病率很高，有專家推測印度可能有93萬例MAFLD相關HCC。
根據相關數據的建模研究，2016~2030年，中國MAFLD患者將增加29.1%，肝硬化和MAFLD導致的肝病死亡率預計亦將翻倍。預測2019~2030年，中國香港地區、中國臺灣地區、新加坡、韓國MAFLD患者肝纖維化程度將加重，MAFLD患病率將增加6%~20%，而MAFLD相關肝硬化和HCC發生率將分別增加65%~100%和65%~85%。 一項中位隨訪3.2年的前瞻性隊列研究顯示，MAFLD相關肝硬化患者HCC累積年發病率為2.6%，CHC肝硬化患者4%的HCC發病率相近。與CHC肝硬化相關HCC相比，MAFLD相關HCC更常在腫瘤晚期才被發現；進行患者匹配后，在無肝硬化的情況下，MAFLD相關HCC患者生存率可能與CHC肝硬化所致HCC相近。
來自澳大利亞、美國和歐洲的另一項前瞻性隊列研究表明，合并進展期纖維化的MAFLD患者，包括HCC在內肝病相關并發癥發生率低于HCV感染患者，但是兩者的總體死亡率相近。當前亞洲仍缺乏這方面的前瞻性研究數據。
五、合并其他肝病代謝相關脂肪性肝病的轉歸
理論上，兩種及以上肝損害因素并存患者的肝病與單一病因導致的肝病患者具有不同的自然史和治療應答。并存的MAFLD可能加快ALD、CHB患者肝病進程，協同增加肝硬化甚至HCC發生風險。MAFLD及并存的肥胖和代謝紊亂還會增加其他肝病患者代謝和心腦血管事件發病風險。目前越來越多的證據顯示，即使少量飲酒也會導致MAFLD患者肝硬化和HCC風險增高，飲酒還會影響藥物對MAFLD患者脂肪性肝炎的改善率。酒精攝入量對MAFLD等各種原因肝病患者纖維化的進展和預后的影響可能呈劑量依賴，并可促進代謝綜合征的發生。
臨床上，CHC與MAFLD并存的概率在38%以上，MAFLD會促進CHC患者肝纖維化進展、降低抗病毒治療應答，并增加糖尿病和CVD的發病。通過直接抗病毒藥物治療或既往干擾素治療根除HCV后，可改善胰島素抵抗、肝脂肪變及纖維化，這在基因3型HCV感染的CHC患者中尤為明顯。
盡管一些研究顯示HBV感染與肝細胞脂肪變之間無密切關聯，但是CHB合并MAFLD群體在急速增多。MAFLD可以顯著加快CHB患者肝臟病變的進程。泰國一項研究顯示，MAFLD是CHB患者發生顯著肝纖維化和進展期肝纖維化的獨立危險因素。另一項研究顯示，MAFLD導致CHB患者HCC發病風險升高7.3倍。MAFLD正成為CHB、CHC患者在病毒學應答后肝酶持續異常和預后不良的重要原因。
鑒于既往NAFLD合并其他原因的肝病患者常僅診斷為病毒性肝炎和ALD，NAFLD相關肝硬化和HCC常被忽視。即使考慮把隱源性肝硬化歸因于NAFLD，NAFLD相關HCC患病率仍會被低估。最近一項納入105例HCC患者的病因分析中，29%為隱源性肝硬化，其中僅50%具有與MAFLD一致的組織學或臨床特征。日本一項研究顯示，隱源性肝硬化患者合并MAFLD臨床特征比病毒性肝硬化更常見。66%的移植前診斷為隱源性肝硬化的印度患者，術后診斷為MAFLD。為此，2020年亞太指南建議放棄術語“隱源性肝硬化”，肝脂肪變小于5%的肝硬化患者如果存在超重和(或)肥胖、2型糖尿病或兩種及以上代謝紊亂，即可診斷為MAFLD相關肝硬化。
六、代謝相關脂肪性肝病患者食管胃靜脈曲張和肝細胞癌的篩查
脂肪肝、肥胖、2型糖尿病和代謝功能障礙是HCC的危險因素，38%以上的MAFLD相關HCC并無肝硬化背景。無肝硬化的MAFLD患者發生HCC的風險相對較低，為此，目前僅建議MAFLD相關肝硬化患者每隔半年通過超聲波等影像學檢查和甲胎蛋白篩查HCC。MAFLD相關肝硬化患者的預后與門靜脈高壓程度、食管胃靜脈曲張關系密切，可通過瞬時彈性成像技術評估肝硬度值排除代償性肝硬化患者合并靜脈曲張和HCC。肝硬度值＞15 kPa的MAFLD患者應考慮監測HCC，肝硬度值＞20~25 kpa者應做胃鏡篩查靜脈曲張。肝硬度值＜20 kPa且血小板計數＞150×109 /L的患者，因發生高風險靜脈曲張的概率＜5%，故可暫不做胃鏡檢查。
七、對高危人群進行代謝相關脂肪性肝病篩查
高危人群(如超重/肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征患者)應考慮通過超聲篩查MAFLD。
MAFLD患者應評估有無其他代謝綜合征組分，并給予相應治療。
MAFLD患者應接受生活方式干預的建議和支持，以降低代謝和心血管事件的風險，并解決脂肪肝問題。
八、代謝相關脂肪性肝病的檢查方法
(一)非侵入性檢查
1、推薦腹部超聲作為MAFLD影像學檢查的一線診斷方法，此法通常情況下足以檢測肝脂肪變性。
2、成像模式如果可用，通過振動控制瞬時彈性成像(VCTE)測量的受控衰減參數(CAP)可能比超聲檢查更敏感。如果成像模式不可用或不可行(如在大型流行病學研究中)，血清生物標志物和評分(如脂肪肝指數)可作為診斷脂肪變性的替代方法。
3、基于磁共振成像的技術(如MRI-PDFF和質子MRS)是定量肝臟脂肪的金標準，但不推薦將其作為早期臨床試驗的常規可用工具。
4、目前尚無診斷脂肪性肝炎的可靠生物標志物，肝活檢仍是評估脂肪性肝炎的首選檢測方法。
5、可通過非侵入性工具、VCTE或剪切波彈性成像測量肝臟硬度、血液生物標志物和纖維化評分或其序貫組合評分，排除顯著或晚期肝纖維化風險。
6、通過肝臟硬度測量和/或血清生物標志物/評分診斷顯著或晚期肝纖維化的準確度較差，需根據臨床情況進一步行肝活檢確認。
(二)肝活檢
疑似MAFLD患者的肝活檢適應癥：
1、存在雙重病因，其他檢查不能確診和評估疾病情況。
2、非侵入性檢查呈現不確定或不一致的結果。
3、處于膽囊切除術和減肥手術期間。
4、應用于已獲得批準的臨床研究。
九、代謝相關脂肪性肝病的診斷標準
目前，大多數指南和文獻報道的NAFLD的定義為無過量飲酒和其他已知肝損因素存在的情況下，超過5%的肝細胞發生脂肪變性。為此，國際專家組提出了一套新的更為積極的MAFLD肯定性診斷標準，不再考慮飲酒或合并其他肝臟疾病。
推薦意見：MAFLD的診斷標準是基于肝臟脂肪積聚(肝細胞脂肪變性)的組織學(肝活檢)、影像學及血液生物標志物證據，同時合并以下3項條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙。規定存在至少兩項代謝異常風險因素者為代謝功能障礙。
推薦目前廣泛使用的超聲作為診斷肝脂肪變的首選方法。值得注意的是，超聲診斷脂肪肝的靈敏度有限，當肝細胞脂肪變程度＜20%時超聲的準確性降低；并且在BMI＞40 kg/m2的受試者中，超聲的檢測性能不佳。基于瞬時彈性成像的受控衰減參數或類似參數診斷肝活檢組織學＞5%肝脂肪變的受試者工作特征曲線下面積為0.70。CT或MRI可用于診斷中度和重度肝脂肪變性。磁共振波譜可定量評估肝脂肪含量，但其價格昂貴且需要特殊的軟件，臨床難以推廣使用。磁共振成像衍生的質子密度脂肪分數的評估效果與磁共振波譜非常接近，但更實用，可以作為臨床無創評估肝脂肪變的首選方法。至今尚無證據顯示血液生物標志物可能替代影像學檢查診斷脂肪肝，目前僅在大型流行病學調查或特殊臨床情況時才使用血液生物標志物或肝脂肪指數等評分診斷脂肪性肝病。
推薦理由：雖然至今就反映心血管代謝疾病風險高低的“代謝健康狀態”的分類尚無共識，但許多指南對此提出了基于循證醫學證據的風險評估建議。現有定義“代謝健康”狀態的標準通常基于美國國家健康膽固醇教育計劃成人治療小組第3次指南推薦的代謝綜合征工作定義。
鑒于超重和肥胖與MAFLD有很強的病理學聯系，并且是預測臨床不良結局的關鍵因素之一，新的定義將超重和肥胖納入診斷MAFLD的三大標準之一。最近一項涵蓋239項前瞻性研究的薈萃分析表明，在控制多種混雜因素后，與正常體重人群(高加索人群BMI為18.5~25 kg/m2）相比，超重和肥胖人群有更高的全因死亡率。盡管代謝健康型肥胖和代謝不健康型肥胖心血管結局風險不同，但現有大樣本隊列研究不支持代謝健康型肥胖個體(至少符合目前定義標準)將免于發生心血管代謝并發癥的觀點。最近有研究顯示，合并代謝健康型肥胖的MAFLD患者存在進展為顯著肝纖維化的高風險，超重和代謝功能障礙是MAFLD和心血管代謝不良結局的獨立危險因素。由于在臨床實踐中MAFLD通常與超重和肥胖相關，新的標準可識別臨床實踐和流行病學研究中大多數MAFLD患者。此外，鑒于MAFLD和2型糖尿病存在密切關聯，超過70%的2型糖尿病患者合并MAFLD，2型糖尿病由此也被納入MAFLD的診斷標準之一。
臨床上，有代謝功能障礙的“瘦人”MAFLD風險也顯著增加，有研究表明6%~20%的MAFLD患者BMI在正常范圍。最近有一項納入1000例肝活檢組織學證實的MAFLD研究顯示，BMI＜23 kg/m2患者的肝組織學嚴重程度與BMI＞25 kg/m2患者并無顯著差異。近來越來越多證據表明，代謝健康的重要性超出了肥胖定義所反映的內涵。研究表明，不論BMI是否正常，代謝不健康人群心血管疾病風險高于代謝健康人群。需要注意的是，代謝不健康的瘦人可能有更多的內臟脂肪積聚。相似地，與代謝健康人群相比，代謝不健康的非肥胖MAFLD患者發生肝損傷和心血管疾病的風險增高。更為復雜的是，代謝健康是一個貫穿生命周期的動態狀態，需要考慮代謝健康向不健康表型轉化的決定因素。一些研究表明，肝脂肪積聚是非常敏感地反映代謝功能障礙的早期指標之一。因此，新的標準將捕獲MAFLD從代謝不健康非肥胖型到代謝不健康肥胖型過渡的整個疾病譜。
十、代謝相關脂肪性肝病與隱源性肝硬化
越來越多證據表明，“隱源性肝硬化”和“MAFLD肝硬化”隸屬兩個不同概念，具有不同的肝臟相關結局，不應混為一談。在一些已經發展為脂肪性肝硬化患者中，隨著疾病的進展其肝脂肪變可以完全消退。這部分患者應該被納入MAFLD疾病譜，因其與典型MAFLD相關肝硬化患者具有相同的代謝功能障礙表型。這部分患者很可能是在肝脂肪變性、炎癥和肝細胞損傷的典型組織學征象消失后的晚期才被確診。
因此，專家認為，無或低于5%肝脂肪變性的肝硬化患者只要符合MAFLD的新定義，就應將其診斷為MAFLD相關肝硬化，而避免使用“隱源性肝硬化”這一術語。
十一、多重病因的代謝相關脂肪性肝病合并其他肝病
隨著全球MAFLD患病率的急劇上升，其可以且往往與病毒性肝炎、酒精性肝病等其他肝臟疾病合并存在。這部分患者的自然病程和對治療的反應可能與單一病因的肝病患者不同。此外，針對疑似MAFLD患者，目前推薦的過量飲酒閾值以及戒酒時間并不科學。更為復雜的是，考慮到患者通常低估飲酒情況以及缺乏對“社交性飲酒”和“狂飲”等術語的標準化定義，使得難以確定真正飲酒量及其對肝臟疾病的長期影響，當前無創診斷方法(例如病史詢問和檢測血液生物標志物)判斷酒精濫用的可靠性較低。國際專家組認為，與既往指南相比，雙重病因標準最大獲益是MAFLD不再是排他性診斷。通過病史詢問排除過量酒精攝入并非必須，因為雙重病因脂肪性肝病將成為日益常見的趨勢。
因此，專家認為，在基線或隨訪時，是否存在酒精性肝病(基于目前酒精使用障礙標準)、病毒感染(HIV、HBV、HCV)、藥物性肝損傷或自身免疫性肝炎等其他肝病不應作為診斷MAFLD的先決條件。符合MAFLD診斷標準的患者如果伴有上述肝病之一，就應定義為具有雙重或多重病因脂肪性肝病或MAFLD合并其他肝病。
美國國家酒精中毒與酒精濫用研究所規定，過去的12個月平均每天飲用酒精量男性＞42 g(女性＞28 g)或狂飲(男性2 h內飲酒量＞70 g酒精，女性＞56 g)為酒精使用障礙。
十二、其他原因相關脂肪性肝病
將肝脂肪變性分為原發性和繼發性存在偏頗。肝脂肪變性超過5%不是生理現象，而是繼發于肝細胞脂質的攝取、合成、氧化和分泌等途徑的功能障礙。其他原因相關脂肪性肝病的分類提示存在罕見導致肝脂肪變性的其他原因，同時說明在臨床實踐中絕大多數脂肪肝病例為MAFLD。
因此，國際專家組建議避免使用“原發性”和“繼發性”脂肪性肝病這一術語，因為所有肝細胞脂肪變都是繼發性的。相反，專家組建議使用其他原因相關脂肪性肝病來描述后者，包括藥物相關性脂肪肝(皮質類固醇、丙戊酸、他莫昔芬、甲氨蝶呤、胺碘酮）、乳糜瀉、饑餓、全胃腸外營養、重度減肥手術、脂質代謝紊亂(β脂蛋白缺乏血癥、低β脂蛋白血癥、溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥、家族性混合型高脂血癥、脂肪營養不良、Weber-Christian綜合征、糖原貯積病、肝豆狀核變性)。這些原因導致的脂肪性肝病可能與代謝功能障礙相關，或是其他罕見原因相關脂肪性肝病。
十三、診斷標準與臨床試驗納入標準的區別
至少就其預期目的而言，用于任何疾病或綜合征的臨床診斷標準與臨床研究或試驗的納入標準不同。診斷標準通常是在常規臨床診療中使用的一組廣泛反映疾病特定的癥狀、體征和輔助檢查的整合，其目的是盡可能準確地識別患病個體以制訂治療和隨訪方案。相比之下，臨床試驗或研究的納入標準是為了解決某一特定臨床問題而規定了某類主要屬性的研究對象。診斷標準和納入標準之間的差異取決于多種因素，包括臨床研究或試驗設計或藥物作用機制的特性，但不一定取決于患者的臨床病理特征。因此，根據肯定性標準設定MAFLD定義，并排除與代謝功能障礙無關的脂肪性肝病患者，將使研究隊列更具同質性，從而更有可能取得陽性研究結果。隨著MAFLD新術語和工作定義的普及，正在或將要進行的相關臨床試驗的納入標準和治療終點可能會發生一系列變化。
每項臨床試驗都會針對受試者制訂一組獨特的納入或排除標準。在此背景下，是否納入多重病因患者(例如有飲酒史的MAFLD患者，而不考慮酒精攝入量以及當前或既往飲酒史)完全取決于臨床試驗設計的目的。例如，在測試藥物作用機制的試驗中需要采取更嚴格的納入標準。臨床試驗時兼顧考慮這些病例或因素并不影響臨床研究順利開展，也不影響當前提出的MAFLD新定義的推廣。類似情況在慢性病毒性肝炎的臨床試驗中做得很好，所有臨床試驗的受試者都存在病毒血癥，同時根據有無飲酒和胰島素抵抗進行亞組分析。
多項研究表明，MAFLD臨床試驗受試者招募極具挑戰性，各大制藥公司因研究對象招募困難而不得不推遲或縮減正在進行的臨床試驗。然而，臨床研究的理念和試驗設計的創新策略可以在不增加研究中心的情況下加快招募速度。基于上述概念化診斷標準和現實人群患者實際情況，對于飲酒量可能比目前建議的酒精閾值高的MAFLD患者可能需要有一種更實用的設計方法。此外，由于全球普通人群MAFLD患病率和習慣性飲酒率都非常高，當前臨床試驗納入的研究人群是否能夠反映總體人群特征值得關注。事實上，臨床診斷始終面臨著區分單純酒精相關性肝病與單純代謝功能障礙相關性肝病的挑戰，這兩種疾病的表現相似且臨床病理特征重疊。從病毒性肝炎領域吸取經驗，直接抗病毒藥物的影響正帶來臨床試驗革命性變化，已有臨床試驗開始探索丙型肝炎病毒合并人類免疫缺陷病毒感染患者以及混合性冷球蛋白血癥亞組的治療獲益。
十四、代謝相關脂肪性肝病的治療
代謝相關脂肪性肝病的治療原則是要針對不同的病因，防治原發疾病的危險。如肥胖原因，目標就是減重，通過調整飲食習慣，低脂低熱量，并加強運動從而減輕體重。糖尿病患者則需要改善身體的代謝。
研究表明，他汀類藥物對代謝相關脂肪性肝病患者的肝臟組織學沒有任何有益的影響，而且代謝相關脂肪性肝病患者高脂血癥的治療現狀并不理想。目前，一些治療代謝相關脂肪性肝病的藥物正處于臨床試驗階段。
鑒于代謝相關脂肪性肝病患者肝硬化、心血管事件以及肝臟和肝外惡性腫瘤的發病風險增加，對于任何治療這些患者的內科醫生來說，控制代謝危險因素以改善長期結局是整體管理的重要組成部分。因此，保護MAFLD患者的肝細胞、降低其異常升高的谷丙轉氨酶，是控制MAFLD進一步快速發展、防止疾病惡化的重要手段。
十五、益肝靈滴丸、五酯滴丸在代謝相關脂肪性肝病治療中的作用
益肝靈滴丸和五酯滴丸由南昌弘益藥業有限公司研制生產。益肝靈滴丸具有改善肝功能、保護肝細胞膜的作用；五酯滴丸具有降低血清谷丙轉氨酶的作用，可用于降低慢性肝炎谷丙轉氨酶升高者。
(一)益肝靈滴丸在治療代謝相關脂肪性肝病中的作用
水飛薊黃酮類是益肝靈滴丸的主要活性成分，包括水飛薊賓、異水飛薊賓等。研究表明，水飛薊黃酮類成分具有保肝護肝作用，而且以多通路、多靶點、多過程改善MAFLD的相關表型，對于改善MAFLD相關癥狀具有重要作用。
(二)五酯滴丸在治療代謝相關脂肪性肝病中的作用
五酯滴丸的主要成分是總木脂素、五味子酯甲等，具有降低血清谷丙轉氨酶的作用，可用于慢性肝炎谷丙轉氨酶升高者。研究表明，發生MAFLD的風險隨著長期正常范圍內谷丙轉氨酶的升高而增加，應對長期持續正常高值的MAFLD進行及時干預，延緩MAFLD進展，以實現早期預防MAFLD的目的。
綜上，益肝靈滴丸、五酯滴雙劍合璧，在保護MAFLD患者的肝細胞、改善MAFLD患者癥狀、降低其異常升高的谷丙轉氨酶、延緩MAFLD發展和惡化中發揮重要作用。
文獻資料
1、ESLAM M, SANYAL AJ, GEORGE J, et al. MAFLD: A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease［J］. Gastroenterology, 2020, 158(7):1999-2014.e1.
2、ESLAM M, RATZIU V, GEORGE J, et al. A new definition for metabolic associated fatty liver disease: An international expert consensus statement［J］. J Hepatol, 2020. ［Online ahead of print］.
3、葉晨等，水飛薊黃酮提取物治療非酒精性脂肪性肝病的網絡藥理學研究，藥學學報，2022，57(2)：399～408
4、陳靜鋒等，谷丙轉氨酶軌跡與新發代謝相關脂肪性肝病相關性的隊列研究，中華流行病學雜志，2022，43(2)：234～240
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