降壓藥管線熱度居高不下
發(fā)布時(shí)間：2023-05-23 16:00:13 | 來源：【《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》 2023-5-18 金鏞】
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據(jù)Datamonitor Healthcare 2023年2月報(bào)道，2022年，全球約有18.2億例高血壓流行病例，亞洲流行病例數(shù)最多（10.4億例），預(yù)測2026年全球高血壓患者人數(shù)將增至19.1億例。高血壓以男性患病為主，在全球范圍內(nèi)，2017年，53.3%的25歲及以上病例為男性。
我國18歲及以上居民高血壓患病率為27.5%，其中18～44歲、45～59歲和60歲及以上居民高血壓患病率分別為13.3%、37.8%和59.2%。我國居民高血壓患病率總體呈上升趨勢，目前成人高血壓患病人數(shù)估計(jì)為2.5億。高血壓是導(dǎo)致冠心病、腦卒中等心血管疾病、死亡的主要原因之一。
現(xiàn)有市場分布
高血壓通常無癥狀，當(dāng)血壓嚴(yán)重升高時(shí)，少數(shù)患者可能出現(xiàn)頭痛、頭暈或視力模糊等癥狀。因此，在出現(xiàn)并發(fā)癥之前，個(gè)體可能無法識(shí)別疾病。
收縮壓或舒張壓較高的患者發(fā)生卒中、腎衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、心臟病發(fā)作和腦出血的風(fēng)險(xiǎn)較高。患有高血壓的成人充血性心力衰竭和左心室擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)也增加。隨著時(shí)間的推移，由于左心室擴(kuò)大引起的壓力，動(dòng)脈可能會(huì)受損，導(dǎo)致動(dòng)脈疾病。定期監(jiān)測高血壓患者的血壓對(duì)避免嚴(yán)重并發(fā)癥至關(guān)重要。健康的生活方式是預(yù)防和治療高血壓的基石。然而，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)高的患者應(yīng)立即接受抗高血壓藥物治療。
β受體阻滯劑、利尿劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）均被認(rèn)為是治療高血壓的可接受藥物。這五類藥物可作為原發(fā)性高血壓患者的一線治療。抗高血壓治療可單獨(dú)使用或與其他治療聯(lián)合使用。根據(jù)歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲高血壓學(xué)會(huì)（ESC/ESH）指南，對(duì)低危患者可考慮單藥治療，大多數(shù)患者最初推薦兩藥聯(lián)合治療。當(dāng)兩藥聯(lián)用不能控制血壓時(shí)，可采用三藥聯(lián)合用藥，頑固性高血壓建議加用低劑量螺內(nèi)酯。特定藥物的選擇很大程度上取決于耐受性、有效性、成本和相關(guān)的合并癥。
據(jù)Pharmaprojects數(shù)據(jù)，迄今全球成功批準(zhǔn)用于治療高血壓的藥物約有300多個(gè)品種。已批準(zhǔn)上市的治療高血壓的藥品通常為口服給藥，少數(shù)產(chǎn)品可通過靜脈、肌肉和皮下注射給藥。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，2022年全球主要醫(yī)藥市場高血壓用藥銷售約397億美元，2018-2022年復(fù)合年增長率-1.2%。按活性成分統(tǒng)計(jì)，全球高血壓用藥領(lǐng)先品種見表1。
據(jù)PDB數(shù)據(jù)，國內(nèi)2022年高血壓用藥有80多個(gè)品種進(jìn)入400多家樣本醫(yī)院銷售，合計(jì)采購金額約61億元，2018-2022年復(fù)合年增長率-6.0%。按活性成分統(tǒng)計(jì)，領(lǐng)先品種采購金額趨勢見表2。
藥物在研趨勢
全球研發(fā)的高血壓藥物品種約有2000多個(gè)，開發(fā)狀態(tài)包括：已上市、注冊(cè)前、已注冊(cè)、臨床前、Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)、無開發(fā)報(bào)道、終止、撤市，數(shù)量分布詳見圖 2。涉及前5位作用機(jī)制及數(shù)量分別為：鈣通道拮抗劑185個(gè)、血管緊張素Ⅱ拮抗劑179個(gè)、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶抑制劑174個(gè)、β腎上腺素受體拮抗劑131個(gè)、腎素抑制劑131個(gè)。
治療高血壓類藥物從Ⅰ期臨床試驗(yàn)到獲得批準(zhǔn)上市許可的總體批準(zhǔn)可能性（likelihood of approval，LOA）為5.9%，Ⅲ期臨床試驗(yàn)到獲得批準(zhǔn)上市許可平均批準(zhǔn)概率為61.5%，從Ⅰ期到獲得批準(zhǔn)上市許可平均需要6.8年，而心血管領(lǐng)域的藥物研發(fā)周期為10.5年。
據(jù)藥智數(shù)據(jù)，國內(nèi)自2018年以來的5年多時(shí)間里，共有新藥和進(jìn)口藥47個(gè)降壓品種提交了臨床試驗(yàn)或上市許可申請(qǐng)，其中37個(gè)品種獲批臨床試驗(yàn)、6個(gè)品種獲批進(jìn)口。國內(nèi)樣本醫(yī)院銷售金額增長最快的品種為沙庫巴曲纈沙坦鈉片，在此期間以化藥2.4類獲批新適應(yīng)癥，用于治療原發(fā)性高血壓。此前在國內(nèi)批準(zhǔn)用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭（NYHAⅡ-Ⅳ級(jí)，LVEF ≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)；代替血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），與其他心力衰竭治療藥物合用。
重點(diǎn)品種關(guān)注
目前在研的高血壓用藥中，有幾款可能對(duì)該疾病治療產(chǎn)生較大影響，其動(dòng)態(tài)值得重點(diǎn)關(guān)注。
Baxdrostat 是一種高選擇性醛固酮合成酶抑制劑，通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）發(fā)揮作用。雖然醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯用于難治性高血壓的降壓效果顯著，但因其副作用明顯，影響患者長期治療的耐受性。Baxdrostat在Ⅱ期臨床試驗(yàn)（BrigHTN研究和HALO研究）中均顯示了較好的耐受性和安全性，雖然降壓療效結(jié)果不一致，但仍有望在更大樣本量的難治性高血壓人群中開展隨機(jī)、安慰劑對(duì)照或陽性藥物對(duì)照降壓療效研究，以獲得更充分的臨床證據(jù)，最終獲得上市許可。
齊利貝司蘭（zilebesiran） 是一種皮下注射給藥的靶向血管緊張素原（AGT）的長效RNAi治療藥物，皮下注射，可望持久半年控制高血壓。Alnylam為原研公司，使用增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)+N-乙酰半乳糖胺（ESC+GalNAc）結(jié)合物遞送平臺(tái)技術(shù)開發(fā)，用于治療不可控制的高血壓。
已完成的Ⅰ期臨床試驗(yàn)陽性結(jié)果顯示，單劑量zilebesiran治療可在6個(gè)月內(nèi)持續(xù)降低血清血管緊張素原（AGT）和血壓，支持每季度1次以及潛在的每半年1次給藥頻率。該藥物現(xiàn)在全球范圍內(nèi)進(jìn)行2項(xiàng)（KARDIA-1和KARDIA-2）Ⅱ期臨床試驗(yàn)。
阿普昔騰坦（aprocitentan） 是一種雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，由強(qiáng)生公司和Idorsia制藥公司研發(fā)，片劑，用于治療頑固性高血壓。
臨床試驗(yàn)顯示，該藥能讓很多降血壓藥不起作用的患者降低血壓，而且效果可以維持將近一年。該藥物若能獲批，將成為30年來首個(gè)基于新作用機(jī)制的降壓藥物。其用于治療耐藥高血壓患者的藥品上市許可申請(qǐng)（MAA）已向歐洲藥品管理局（EMA）提交，用于治療難控制高血壓患者的新藥上市申請(qǐng)?jiān)诿绹烟峤唬A(yù)計(jì)2023年下半年進(jìn)行藥品注冊(cè)討論。
國內(nèi)2018年已批準(zhǔn)該藥物臨床試驗(yàn)，現(xiàn)正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)（CTR20182356，CTR20182354），以確定阿普昔騰坦片是否對(duì)難治性高血壓患者治療有效和安全。
